Neljä teinikaverusta pakenee hengenvaarallista virusta, ja lähtee etsimään epidemialta säästynyttä turvapaikkaa - vain todetakseen olevansa toisilleen virustakin vaarallisempia. Tiedossa on pulssia nostattava matka maailmaan, jossa säännöt ja lait on hylätty, eikä keneenkään voi enää luottaa - ei edes parhaaseen ystävään.
Alice Racine oli aiemmin yksi CIA:n pääkuulustelijoista, mutta hänen uransa suistui raiteiltaan, kun hän ei onnistunut kymmenien viattomien ihmishenkien pelastamisessa terroristihyökkäyksessä Pariisissa. Alice viettää nyt rauhallista elämää Lontoossa. Täysin odottamatta hänet kutsutaan taas kentälle, kun CIA ottaa kiinni epäillyn, jolla uskotaan olevan suoraa tietoa uudesta ja lähitulevaisuudessa tapahtuvasta hyökkäyksestä.
Perhe Lorkowski polkee paikoillaan. Rose elättää itsensä siivoamalla ja yrittää saada elämänsä järjestykseen 8-vuotiaan Oscar-poikansa kanssa. Samanaikaisesti hänellä on suhde naimisissa olevan nuoruudenrakkautensa kanssa. Rosen nuorempi sisar Norah etsii tarkoitusta elämälleen. Hän asuu edelleen kotona, on jälleen kerran saanut potkut töistään ja kuluttaa päivänsä marihuanaa polttamalla. Joe-isä puuhastelee viimeisimmän suunnitelmansa, jonka avulla rikastua, parissa – tällä kertaa kyseessä on maustetun popcornin myyminen. Oscarin jällleen kerran jouduttua vaikeuksiin koulussa, Rose päättää laittaa hänet yksityiskouluun ja saadakseen rahat kasaan hän käyttää hyväkseen saamaansa vihjettä rikospaikkojen siivoamisesta. Tuottoisa työ, joka vaatii sekä vahvoja hermoja että itseluottamusta, varsinkin kun Rose saa vastahankaisen sisarensa Norahin kumppanikseen.
Huikeaan menestykseen yltäneen Resident Evil -elokuvasarjan neljäs osa perustuu tälläkin kertaa huippusuosittuun videopelisarjaan. Alice (Milla Jovovich) jatkaa matkaansa maailmassa, joka on uhrinsa zombeiksi muuttavan virusinfektion runtelema, löytääkseen viimeiset eloonjääneet ja johdattaakseen heidät turvaan. Hänen kalmankatkuinen taistelunsa Umbrella Corporationia vastaan käy entistä kiivaammaksi, mutta hän saa yllättäen apua vanhalta ystävältä. Uusimmat tiedot ihmisten turvapaikasta saavat heidät suuntaamaan kulkunsa kohti Los Angelesia, mutta todellisuudessa tuhannet zombit ovat ottaneet kaupungin haltuunsa - ja Alice tovereineen on astumaisillaan suoraan kuolettavaan ansaan.
