Com tanto problemas a atormentá-lo, George Bailey está decidido em acabar com tudo de vez, embora seja véspera Natal. Enquanto os Anjos conversam sobre George, a sua vida passa em retrospectiva. Mas quando George está prestes a saltar de uma ponte, é salvo por Clarence, o seu Anjo da Guarda, que lhe mostra como seria a cidade se ele não tivesse feito tantas coisas boas. Será que Clarence consegue convencer George a regressar à sua família e esquecer o suicídio?
Infeliz no amor, a bela Charlotte conhece finalmente o homem dos seus sonhos. Mas existe um problema – a mãe dele. A sogra vinda do Inferno acredita que nenhuma mulher – especialmente Charlotte – é suficientemente boa para o seu querido filho, e está disposta a fazer de tudo para acabar com o relacionamento.
Em Madrid, Pepa Marcos, uma atriz de dobragens para televisão, é abandonada pelo amante, Ivan. Enquanto tenta falar com ele, é visitada pelo filho deste, Carlos e pela namorada, Marisa, que desejam alugar o seu apartamento. Surge também a sua melhor amiga Candela, que depois de se ter apaixonado por um desconhecido, descobriu que ele é um terrorista xiita e receia ser presa. Enquanto a namorada de Carlos bebe inadvertidamente um gaspacho cheio de soporíferos e adormece profundamente, Pepa faz de tudo para evitar que a verdadeira mulher de Ivan o mate quando ambas descobrem que este planeava viajar com uma segunda amante, a advogada que Pepa tentara contratar para defender Candela.
Uma filha é controlada pela mãe, que lhe determina tudo que deve fazer. Um dia um famoso psiquiatra vai na sua casa e a vê prestes a ter um ataque de nervos. O psiquiatra lhe recomenda algumas semanas em uma casa de repouso, que ele administra. Quando ela sai da clínica faz uma viagem de navio até o Rio de Janeiro e, na viagem, sente-se altamente atraída por um homem casado, que tem sentimentos recíprocos. Ao voltar para casa ela é uma mulher muito diferente, que agora age e pensa por conta própria, não aceitando mais as imposições da mãe.
Brian Wilson (John Cusack) fundou os Beach Boys, uma das bandas mais populares do Estados Unidos nos anos 1960. Mas, ao longo de sua vida, luta com seus problemas mentais, enquanto dependente de uma série de drogas e se isola da sociedade. O Doutor Eugene Landy (Paul Giamatti) torna-se fundamental na recuperação de Brian, além da esposa do músico, Melinda Ledbetter (Elizabeth Banks), quem o ajudou a se reerguer.
Alice Alquist, tia de Paula, é assassinada em sua casa e encontrada pela sobrinha. A polícia não obtém sucesso na investigação, e o tempo passa. Dez anos depois, Paula voltará a viver na mesma casa em Londres, agora com seu marido, que a mantém cada vez mais isolada da sociedade, por apresentar cada vez maiores problemas psicológicos dentro daquele lugar.
Após a sua saída de um hospital psiquiátrico na sequência de um esgotamento nervoso, o sem rumo Anthony junta-se ao seu amigo Dignan, que parece muito menos são do que o primeiro. Dignan engendrou um esquema maluco para uma série de crimes ainda não especificados que, de alguma forma, envolve o seu antigo patrão, o (supostamente) lendário Sr. Henry.
A aparente rotina de tranquilidade de uma família burguesa de Manhattan é abalada quando o pai decide abandonar a casa para viver com outra mulher.
Charlie Cutter (Liam Neeson) é um agente da DEA, o departamento antidrogas americano, que sofre um colapso nervoso após o fracasso de uma de suas emboscadas para capturar uma quadrilha. Apenas a uma missão de sua tão esperada aposentadoria, Charlie passa a frequentar sessões de terapia alternativa, administradas por Judy Tipp (Sandra Bullock), por quem se apaixona perdidamente.
Howard Wakefield, um homem bem-sucedido que viaja diariamente entre o trabalho e os subúrbios, afasta-se perversamente da sua família: desaparece sem deixar rasto. Escondido no sótão da sua garagem, sobrevivendo de restos que procura de noite, Howard observa secretamente a vida da sua mulher, filhos e vizinhos. A vida em espera revela-se uma inquietante meditação sobre o casamento e a identidade, à medida que Howard lentamente percebe que, de facto, não abandonou a sua família, abandonou-se a si próprio.
